解密造成妊娠高血压综合征的发病原因？

 妊娠高血压综合征的发病原因，目前医学上对妊高征的准确发病原因到今天还没有一个明确的答案，故现在医学上仍缺乏有效地预防措施，探讨其病因始终是产科领域重要课题。基础医学的发展推动了这方面研究的不断深入。并取得了可喜的进展。

  多年来国内、外许多学者进行了多方面的观察、研究和探索，提出了各种学说，如免疫学说，子宫-胎盘缺血学说，遗传学说，血管活性物质失衡，凝血系统与纤溶系统失调学说，缺钙及其他等，但仅能说明部分机制，故有人认为妊高征是多因素综合作用的结果。

1.免疫学说妊娠是一个复杂的生理过程，从免疫学角度上看类似于器官移植，带有父方异体抗原成分的胚胎，对母体来说是一个移植物，母体免疫系统对此进行识别并产生免疫应答。但就其结局而言又与器官移植不同，母体对胎儿产生保护性免疫应答，直至胎儿娩出。可以设想一旦母胎之间的平衡失调，那么异体的胚胎抗原将被排斥，并造成临床上的病理性妊娠，如流产、不孕、妊高征、早产、低体重儿等。据目前研究，引起免疫平衡失调的因素以以下几个方面较为主要。

(1)妊高征与人类白细胞抗原的相关性：

①随着对移植免疫机制认识的深入，人们发现细胞膜上的人类白细胞抗原(humanleucocyteantigen，HLA)对组织移植、排斥反应的发生起决定性作用。HLA是位于人第6号染色体短臂上一群高度多态性的紧密连锁的基因群。它所编码的主要组织相容性抗原，在特异性免疫中处于中心地位。现已表明HLA不仅控制着同种排斥反应，而且与机体免疫应答、免疫调节及某些病理状态的产生密切相关。此抗原又分为2类，Ⅰ类有ABC抗原，Ⅱ类有DR抗原。近年对滋养叶细胞抗原研究发现，绒毛滋养叶细胞对HLA-Ⅰ类和Ⅱ类抗原不表达，但对非绒毛滋养细胞(即浸润至子宫蜕膜层甚至达子宫浅肌层以及螺旋动脉内皮层，与母血及子宫组织有直接接触的滋养细胞层)高度表达。此种HLA-Ⅰ抗原为HLA-G抗原，与母体接触中可能引起遗传信息传递作用，使母体及早识别胚胎异体抗原。Goldman-Wohl等应用抗原杂交方法检测正常妊娠妇女及妊高征患者胎盘组织中的HLA-G表达，发现在固定绒毛外滋养细胞HLA-G大量表达，并随着侵袭性的增强而表达量增加，妊高征组中10例有9例HLA-G表达缺乏或较正常组减少。推测妊高征胎盘滋养细胞由于缺乏表达具有保护作用的HLA-G而易受母体免疫系统[主要是蜕膜自然杀伤细胞(NK)和一些细胞毒性细胞因子]的攻击，不能有效侵入母体螺旋动脉造成绒毛着床过浅，血管发育欠佳导致血管重铸受阻，不能形成血流灌注丰富的胎盘。

②现代免疫学认为，在器官移植中，供、受双方的HLA相容性越大，移植成功率越高。而在母胎界面上，母胎HLA相容性越大，那么母体就越不能识别胚胎抗原，就不能产生封闭抗体，胚胎得不到封闭抗体的保护而遭排斥，即产生病理性妊娠，如流产、不孕、妊高征、早产等。胡兴、吴乾瑜、刘国成等研究人类白细胞抗原与妊高征相关性时发现，妊高征组HLA-DR4抗原频率、母胎HLA-DR4抗原共享率和等位基因0405的基因频率较对照组显著增高。他们考虑等位基因0405为妊高征的易感基因，可能与妊高征致病基因链锁不平衡导致免疫系统紊乱或直接作为免疫应答基因通过基因产物如抗原影响巨噬细胞呈递抗原，或与其他细胞间相互作用，引起母体血管内皮细胞受损而导致妊高征的发生。母胎间的HLA-DR共享率增加，相容性增大，使母体对胎儿抗原的识别能力弱，同时由于缺少HLA-DR抗原对母体免疫系统的刺激，使母体不能产生维持妊娠所必需的封闭抗体。结果一方面不能封闭进入母体内的胎盘抗原成分，形成免疫复合物沉积在组织内造成损害，另一方面由于不能与胎盘滋养层细胞的表面抗原结合封闭其抗原，使其不能再与母体细胞毒性抗原结合，而激活免疫吞噬系统T淋巴细胞，从而引起细胞毒性损害，故母胎间HLA抗原相容性越大，越容易发生妊高征。

但也有相反的观点，Wihon等认为妊高征与HLA无关。

(2)免疫营养/免疫损伤平衡失调：免疫系统对异体抗原的反应主要通过辅助T细胞(Th)及其细胞因子调节，过去发现，正常妊娠妇女Th抑制性T细胞(Ts)比率下降。而妊高征患者Th/Ts比率上升。目前研究发现，正常母-胎免疫平衡关键在于Th1/Th2之间的免疫平衡。

Th按其分泌的细胞因子不同分为3种亚型：Th1细胞分泌白细胞介素2、12(IL-2，IL-12)，干扰素-γ(IFN-γ)，肿瘤坏死因子α、β(TNF-α，β)，促进细胞免疫;Th2细胞分泌白细胞介素4，5，10，13(IL-4，IL-5，IL-10，IL-13)促进体液免疫;Th0细胞分泌以上各种因子。这些细胞免疫因子以自分泌和(或)旁分泌的形式形成免疫调节网络，调节和控制胎盘血管床的生成和血流，以及各种相关免疫因子的生成。

在免疫系统对异体抗原的反应中，Th1型免疫反应表现为免疫杀伤，Th2型免疫反应则表现为免疫防护或免疫营养。Saito等发现正常妊娠妇女中Th1∶Th2的比值在妊娠中、晚期较正常非妊娠妇女低，而妊高征患者外周血中Th1细胞百分含量及Th1∶Th2显著高于正常妊娠妇女。体外培养的重度妊高征患者外周血单核细胞(PBMCs)中IL-12，的表达显著高于正常妊娠妇女，且Th1/Th2比值与IL-12表达呈正相关。TNF-α，IL-2，IFN-γ的分泌量较后者高，TNF-α/IL-4、IL-2/IL-4、IFN-γ/IL-43者之比前者也高于后者，且平均动脉压与Th1型细胞因子IL-2、IFN-γ、TNF-α的表达具有相关性。妊高征患者体内具有保护作用的Th2型细胞因子分泌减少，而具有免疫杀伤作用的Th1型细胞因子表达增加使Th1/Th2的比例失衡，导致妊高征病理生理的发生、发展。

(3)免疫复合物的影响：免疫复合物(immunecomplex，IC)为抗原抗体的结合产物，在清除和破坏多种抗原中起着不可缺少的作用。正常妊娠时每天约有10万个滋养叶细胞，大约相当于1g的组织进入母体循环，可与母体抗体形成免疫复合物，被母体的单核巨噬细胞系统吞噬。妊高征患者进入母血中的滋养层细胞增多，比正常妊娠妇女高20倍，所形成的免疫复合物明显增多。IC沉积在肾小球基底膜后，通过相应的免疫反应发生肾小球肾炎样改变，使基底膜通透性增加，大量蛋白涌出。IC沉积在子宫胎盘的蜕膜血管壁时，激活补体系统，通过游离的活性物质引起炎性反应，致血管内皮损伤，胎盘血流障碍，胎儿缺血缺氧。1999年上官毕文等通过检测妊高征患者血浆中末端补体复合物(SC5b-9)探讨妊高征的发生和发展。结果SC5b-9含量在妊高征及有妊高征高危因素者中显著增高。SC5b-9是补体活化的末端产物C5b-9在血浆中与S蛋白结合的复合物。它可通过与血小板、中性粒细胞、上皮细胞、红细胞等细胞膜上的S蛋白受体结合，从而导致细胞溶解，提示IC可能参与了补体激活。SCSb-9复合物增加，对全身血管内皮细胞产生毒性作用，使血管内皮受损及多脏器多系统损伤，较终导致妊高征。